ＡＤ的致病機制自一九○六年由奧地利的Alois Alzheimer提出患者腦內特殊的老年斑塊病理以來，經過數十年的科學研究，到了一九九○年代已確定老年斑塊成分是Aβ，而神經細胞內另有纖維糾結是濤（tau）蛋白的累積。基於ＡＤ是老年失智的主要病因，而全球人口老化後失智患者每年將達數千萬人，是重大的醫療及社會問題。因此，二十多年來在缺乏治本藥物下，ＡＤ的藥物開發成了全球製藥界競爭最激烈的領域，而且幾乎主要的新藥開發標的都集中在Aβ的製造抑制或移除，包括小分子藥物及抗體藥物。

可是二十多年過去了，全球九大藥廠以Aβ為標的的藥物開發皆紛紛宣告失敗，這是百年來製藥界所未面臨過的困境。二○一八年美國國家衛生研究院（ＮＩＨ）召開了全球ＡＤ專家及製藥界舉行高峰會議，呼籲重新評估ＡＤ的致病機制，以及引進老化、發炎、代謝等多重標的新藥開發策略及精準醫學研究。

因此，在這一個關鍵時刻，傳出了二○○六年以Aβ為ＡＤ致病主因的論文造假，其震撼力是可想而知的。但萊斯內的Aβ分子雖然受到質疑，科學界至今眾多相關研究仍然認為Aβ蛋白在ＡＤ的病理上仍扮演重要角色，尤其是在疾病進入失智中後期Aβ與濤蛋白的交互作用，引起神經細胞損傷、功能下降及臨床行為改變等，仍是關鍵的致病分子，只不過在ＡＤ複雜的病程中Aβ出現在上、中、下游中的那一個步驟而已。

自從二○一八年美國ＮＩＨ的高峰會議以來，ＡＤ的致病機制有了重大發展。來自科學界及ＡＤ相關基金會紛紛提出各種更深緻的ＡＤ致病學說，其中以今年七月的ＡＤ預防雜誌（Journal of Prevention of Alzheimer's Disease）在社論中提出的說法最具代表性，也呼應ＮＩＨ高峰會的結論，認為應以老化生物學為基礎，結合細胞自噬功能下降、發炎及代謝異常等機制藥物，與抗Aβ藥物合併開發多標靶及複方治療藥物，而不只是專注在單一的Aβ或濤標的。

雖然二十多年來ＡＤ新藥開發因複雜的病理未能澄清而未竟其功，但有兩方面的科技發展有了重大突破，包括血液生物標記檢測試劑將在未來兩三年後逐漸取代ＰＥＴ，將大大改變臨床試驗的設計及臨床的診斷。此外，血液檢驗在初步的研究中發現，在四十五歲至七十歲間正常人中有十％血中的Aβ異常增高，是日後發展成失智的高危險族群，尤其糖尿病患者更高達卅％異常。因此，ＡＤ新藥的開發未來除了治療失智患者外，預防這些健康但屬高風險族群在未來惡化成失智，更是公共衛生及醫學上的重中之重。（作者為南台科技大學講座教授）