(葉雲卿為世新大學智慧財產暨傳播科技法律研究所教授,張連成為陽明交通大學藥物科學院藥學系兼任助理教授)全球20種最暢銷藥物中,高達7種是治療性單株抗體,這些抗體藥可以治療多種疾病,包括類風濕性關節炎、自身免疫性疾病和多種癌症。抗體藥物每年為製藥公司帶來了數十億美元市場,因此使激勵藥廠致力於開發生物藥物。
隨著生物藥物市場競爭的激增,生物製藥公司為確保競爭力,也盡可能以專利保護所開發的新藥。另一方面,生物藥品市場因為競爭者的加入,許多新的專利爭議也隨之而生,若干生物藥品專利有效性判斷原則因此而所調整。由於抗體開發技術之進展,有關專利說明書記載的內容,是否可支持專利請求項之判斷標準,也有趨嚴之趨勢。
抗體藥市場
伴隨著生物科技的發展與臨床使用需求,治療性單株抗體躍居全球最暢銷藥品,用於治療多種疾病,包括類風濕性關節炎、自身免疫疾病和多種癌症。治療性單株抗體於醫療市場所帶來的商業利益更加顯著,例如pembrolizumab為Merck & Co.開發之PD1阻斷劑,於2019年的收入超過110億美元,至2025年可能高達240億美元。Bristol Myers Squibb的PD1阻斷劑nivolumab於2019年的收入為80億美元,預計很快將突破100億美元的門檻。
依據Cortellis的數據顯示,2019年抗體佔銷售額前20名的治療藥物中的9種,累計收益為750億美元。由此可見與抗體相關的發明價值非常可觀,尤其開發抗體療法需要大量資源與時間,因此,制定強有力的專利策略以保護投資、防止逆向工程,盡可能減少治療性抗體設計上的變更至關重要,原廠藥與生物相似藥品於市場高度競爭的情況屢見不鮮,衍生的專利訴訟挑戰日益嚴峻。
單株抗體發展現況
抗體亦稱為免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig),形狀類似Y型分子,由4條多�污麮捰芋A含有兩條重鏈與兩條輕鏈,彼此透過雙硫鍵連接。目前單株抗體形式如圖1所示:經典(a)、抗體藥物結合物(b):由合成之連接分子與小分子藥物鍵結而組成、雙特異性(c):兩種特異性抗原結合位,可同時作用於兩種標靶,通常一部分結合至腫瘤細胞抗原,另一部分結合至T細胞上,另一種形式為兩個抗原結合位,可結合至兩種目標抗原。還有片段型式(d)包括抗原結合片段(Fab)、單鏈可變區(scFv)構建體和奈米抗體。
圖1:各類抗體型式示意圖 資料來源:Nature Reviews Drug Discovery, volume 20, July 2021, 491-495
1975年科學家喬治.科勒(Georges K�仡ler)和塞薩爾·米爾斯坦(C塞薩爾·米爾斯坦�仡ler)研究雜交瘤技術,利用抗原接種小鼠,提取脾細胞,將B細胞與骨髓瘤細胞(myeloma cells)成功地合成融合瘤細胞,培養出可分泌抗體的B細胞,開啟單株抗體(mAb, monoclonal antibody)研究的先河,使得大量獲得純mAb成為可能,極大地增強了基礎研究和臨床應用的潛力,此項重要發明於1984年獲得諾貝爾獎(單株抗體生產示意圖如圖2)。
圖2:單株抗體生產示意圖 參考資料:https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/achievements/lmb-nobel-prizes/1984-cesar-milstein-georges-kohler/
1979年,Schlossman與合作者已經確定了三種針對獨特T細胞抗原的單株抗體,其中一個被稱為OKT3。1981年,他們在臨床中測試OKT3作為預防移植排斥的免疫抑製劑。1986年,OKT3更名為muromonab-CD3,獲得US FDA批准,成為第一個上市應用於全美醫療市場之治療性單株抗體。直到8年後的1994年,FDA才批准了第二種治療性單株抗體產品。
由於細胞分子生物技術的發展日益成熟,許多複雜且耗時的技術被新穎的生物技術取代,使大量製造治療性單株抗體變為可行,更加速治療性單株抗體的發展,自2006年起,抗體藥物,平均每年大約有10個抗體藥物獲得US FDA批准上市,提供病患使用。2015年US FDA批准了第50個抗體,比第一個抗體的核准晚了29年。2021年4月葛蘭素史克(GSK)公司的PD1 抑制劑dostarlimab,獲得US FDA批准,US FDA核准上市之治療性抗體已達100項,僅用了6年時間,前10大治療性抗體針對的標靶目標統計如表1,分屬13種治療領域,其中用於癌症治療)佔41%、血液疾病與皮膚疾病各佔9%、感染性疾病佔7%、風濕免疫疾病佔6%,其他領域28%。
表1:前100個mAb之標靶目標統計
資料來源:The Antibody Society, Nature Reviews Drug Discovery.
標靶目標
單株抗體數目
PD1/PDL1
7
CD20
6
TNF
4
HER2
4
CGRP/CGRPR
4
VEGF/VEGFR
4
IL-6/IL-6R
4
IL23 p19
3
EGFR
3
CD19
3
單株抗體之生物相似性與審查考量
藥物化學家可能要花費數年時間才能找到對特定目標具有活性的小分子,而抗體的發現僅需要幾個月。根據Reichert對2005年至2014年間進入臨床的569種抗體的分析,從自臨床試驗第一期開始至核准上市之總體成功率為22%,抗體藥品在臨床試驗中成功的可能性是小分子藥品的2-3倍。
艾伯維(AbbVie)類風濕生物製劑Adalimumab(Humira),係以TNF-α為標靶之單株抗體,適用於患有中度至重度類風濕性關節炎,並且曾經對一種或超過一種的DMARDs藥物有不適當反應的成人病患,可減輕症狀與徵兆。2002年核准上市,僅2019年就為藥廠帶來近200億美元收入,為目前藥界最暢銷的藥品。嬌生藥廠的infliximab(Remicade)對TNF-α有很高的親和力,可以阻礙TNF-α和其受體結合,亦可殺死表現TNF-α受體的細胞,2015年年銷售額達到100億美元巔峰,雖比Humira早4年核准上市,該單株抗體2019年仍超過50億美元。
由此可見,單株抗體藥物具備較一般藥品高的研發成功率,上市後更可為藥廠帶來龐大商機,進一步帶動各大藥廠投入治療性單株藥品抗體藥品或其生物相似藥的開發,涵蓋這些抗體藥品的專利價值達數10億美元,如何保護研發的重要技術與獲得廣泛的專利保護成為製藥公司的巨大挑戰。
單株抗體要應用於臨床使用,必須考量抗體應具有較低免疫原性(immunogenicity)、高度專一性(specificity)、抗原結合能力(affinity)、誘發內化作用等因素,相關法規可參考中華藥典(4029)單株抗體製劑、中華藥典(4031)基因工程製劑、藥品查驗登記審查準則-基因工程藥品之查驗登記,以及生物相似性單株抗體藥品查驗登記基準。
另一方面,由於生物藥品結構較化學藥品龐大且複雜,具有製程專一性,兩種生物藥品是否具備相似之療效與安全性,必須就化學製造與管制(CMC)、藥理毒理、藥動藥效及臨床進行比較,尤須著重於比較兩者間是否相似,其臨床試驗應以探討試驗藥品與參考藥品之臨床療效是否具顯著差異為主要設計,在受試者人數估算方面則以須足夠鑑別試驗藥品與參考藥品之不良反應,並提供免疫原性與療效、安全性之關聯數據為考量重點。生物相似性藥品獲准上市後,主管機關亦會視審查情形,請藥廠提供上市後藥品安全監測計畫,持續監控藥品臨床使用之安全性。【本文未完,完整內容請見《北美智權報》298期:抗體藥品開發與專利申請變革—由專利說明書之書面揭露要件談起 】