撰文╱詹恩（Rakesh K. Jain）
翻譯╱林雅玲
腫瘤裡的細胞和強韌的間質會壓迫血管，妨礙抗癌藥物輸送至惡性細胞。如今研究人員就快找到讓血管擴張的方法，恢復藥物的療效。
近40年來，我一直努力從一個不尋常的角度對抗癌症。我最初學習的是工程學，因而把腫瘤視為物理學的挑戰之一，並自問：腫瘤結構的特質如何促進自身的生長，又是如何讓抗癌藥物失效的呢？
舉例來說，20多年前我任職於美國卡內基美倫大學，和同事共同發現腫瘤裡的異常血管結構會干擾藥物輸送到惡性細胞。這些血管通常過於扭曲且表面佈滿孔洞，當血液流進腫瘤時，這些孔洞使得液體和藥物滲出，接著這些液體促成向外流的壓力，使得藥物分子從腫瘤流向周圍組織。我們隨後指出，減少滲漏可降低這種組織間質液壓（interstitial fluid pressure），也有助於抗癌藥物在腫瘤裡擴散，因而提高癌細胞對各種療法的反應。
最近，我們的研究證實，液壓並非是唯一帶來麻煩的物理力量。腫瘤是包含惡性細胞、非惡性細胞、血管和淋巴管的混合體，共同包埋在細胞外間質的纖維裡。間質和細胞屬於固體，會擠壓淋巴管和血管。這種壓縮（物理學家和工程師稱為固體應力）可能會降低或阻止血液流向腫瘤的許多區域，因此阻礙藥物傳遞，促成癌症發展的條件。同時，腫瘤裡的間質異常堅硬，而且某些癌症含有大量間質，它們會直接阻礙抗癌藥物在整個腫瘤中的擴散。
在知曉腫瘤間質所扮演的多種麻煩角色後，近期我和同事一直在尋找消除間質的方法。現在我們對一種策略感到興趣，而且其中用到的藥物已知是安全的：廣泛用於高血壓的藥物。測試它對某一種胰腺癌療效的人體試驗正在進行，這種腫瘤擁有大量的間質，也是最難治療的惡性腫瘤之一。
當然，我們無法保證消除間質的藥物能帶來革命性的改變。癌症實際上是許多不同疾病的綜合，每一種都是極大的挑戰。但是，如果這些藥物帶來我們想要的效果，它們可望成為強大的新盟友，協助我們根除難纏的癌症，延長患者的壽命。
對抗間質，讓血管正常化
了解到壓迫腫瘤血管和淋巴管會造成一連串驚人的麻煩後，我開始思考干擾間質的這個方法。例如，淋巴管通常會移除腫瘤和其他組織裡的多餘液體，當腫瘤內的淋巴管因擠壓而阻斷，就無法排移腫瘤血管漏出的液體，因此造成液壓上升同時也讓已受損的血管分配血液的能力下降，因此氧氣、對抗腫瘤的免疫細胞和抗癌藥物也無法在惡性腫瘤裡流佈，造成很多區域都缺乏氧氣。
這種缺氧狀態聽起來像是好消息，似乎能阻止腫瘤生長，然而事實是缺氧相當危險。缺氧可能誘發腫瘤惡化，甚至讓正常細胞分泌特定蛋白質，來抑制可對抗腫瘤的免疫細胞的活性。血管內皮細胞生長因子（VEGF）就是其中一種蛋白質，它會增加血管的通透性，進一步減少腫瘤裡的血流並增加液壓。而且缺氧使得某些免疫細胞從對抗癌症轉變為癌症的幫凶。
影響不只如此，比起良性的腫瘤細胞，惡性細胞更能在缺氧狀態下存活，而這些細胞更有能力侵入組織和散播，這是因為氧氣稀少時，危害較低的細胞傾向於自殺。更糟的是，缺乏氧氣會強化腫瘤細胞的侵襲傾向，例如促使它們製造協助自己離開原處的蛋白質。缺氧還會破壞許多抗癌藥物的功能。
除了造成缺氧和阻止藥物擴散，間質還會引發其他麻煩。我和同事最近發現機械擠壓能讓某些癌細胞成為「領導者」，它們實質上會開始進軍鄰近組織，並誘使其他細胞效仿。更糟的是，在這個惡性循環裡，擠壓和缺氧都會活化專門製造間質的細胞（例如纖維母細胞），還會刺激某些非惡性癌細胞分泌構成間質的成份，即使這些細胞原本並不參與間質的產生。
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