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2023/02/07 第 915 期  |  訂閱/退訂  |  看歷史報份  
 
本期主題 •張金堅:癌轉移的先遣部隊:外泌體(Exosomes)
   
 
張金堅:癌轉移的先遣部隊:外泌體(Exosomes)
【本文摘自《常春月刊》479期 文/張金堅(乳癌防治基金會董事長)】

癌轉移牽涉的步驟,包含入侵、從原位癌進入身體血管或淋巴管循環系統、在全身進行系統性傳播、停滯、再次穿出血管或淋巴管而附著於器官、經一段潛伏期、再度活化、生長和再次轉移至週邊組織或另一個器官。然而,對於癌轉移路徑的主流觀念是癌細胞在癌轉移過程中,認為癌細胞會和血液細胞聚集形成的腫塊在血管散播時,造成栓塞在血管系統中,導致隨機性的發生癌轉移;因此,通常可於微血管分佈較密集的組織或器官出現癌轉移現象。

在西元1889年,一名英國外科醫師Stephen Paget透過735名乳癌病人的分析,其癌轉移的模式和分佈,發覺某些器官特別容易發生癌轉移現象。因為早期癌轉移在血管系統造成栓塞的理論,並無法解釋此現象的產生,Paget進而提出「種子與土壤(seed and soil)」假說,即癌細胞(如同種子)會轉移到適合其存活和生長的特定器官(如同土壤),此假說因而闡述癌轉移的位置和過程並非隨機發生,而是具有器官趨性(organotropism)。

Paget的種子與土壤假說,曾在西元1928年受到挑戰,美國病理學者James Ewing透過解剖學角度的觀察,再次提出癌轉移的理論,是因為癌細胞栓塞在血管或淋巴管所致。直到西元1977年,美國科學家Isaiah Josh Fidler 終於陸續透過動物模型的研究證據指出,雖然癌細胞透過血管和淋巴管系統在全身移動,但癌細胞在癌轉移的過程中,最終傾向會選擇性在身體中特定的器官發生。

事實上,除了癌細胞本身之外,許多研究也指出,適合癌細胞存活和生長的特定器官,會在癌轉移前事先形成「轉移前的微環境」(pre-metastatic microenvironment),進而決定癌轉移最終的目的地。此外,近來許多突破性的研究皆指出,癌細胞(如同種子)與遠處器官(如同土壤),可透過外泌體(exosomes)進行訊息傳遞與交互作用,進而營造出適合癌細胞進行存活和生長的轉移前的微環境。以下分別介紹外泌體的相關醫學資訊,特別著重在與癌轉移的關係。

什麼是外泌體(exosomes)?

外泌體是在1980年代晚期已被描述,但當時學術界對其扮演角色仍極有限,最近則有大幅進展,基本上,外泌體為細胞內多泡核內體(multivesicular endosomes)或多泡體(multivesicular bodies)分泌到細胞外的是小囊泡(vesicles),其由雙層脂膜(lipid bilayer)組成,直徑大約30∼100奈米(nm)(圖一)。

在癌症發展過程中,外泌體已被顯示扮演區域性(local)和遠端(distal)細胞之間傳遞訊息的角色;除此之外,許多的觀察也指出癌細胞所分泌外泌體(tumor-derived exosomes)的數量,也相較於健康細胞多;癌細胞分泌外泌體的數量及其內含物,也因癌細胞的類型和進程而有所不同,且參與在癌細胞存活、增殖、移動、入侵、建立轉移前的微環境,以及癌轉移等過程中扮演要角。

雖然大小僅為奈米等級的外泌體,其內部卻可包含而攜帶許多不同的生物分子,如核酸(mRNA、microRNA、DNA等)、胺基酸、蛋白質、脂質和細胞的代謝產物等(圖一)。然而,外泌體被發現的初期,其內所包含的生物分子不被認為具有生物活性;直至近年來,許多研究皆證實外泌體內的生物分子,從原來細胞釋放,可能跑到他處被他處細胞吸收後,表現其生物活性,讓外泌體在生理學和病理學上的重要性逐漸受到重視。

有別於大部分的細胞激素(cytokines)或生長因子等生物分子,直接溶於血液中進行傳遞,外泌體中的生物分子被包裹在雙層脂膜內,因此可以對這些生物分子提供有效的保護性、高密度性、專一性傳輸等特點。癌細胞所分泌出來的外泌體如同種類複雜且數量龐大的肥料在體內(特定)組織施肥,營造癌細胞適合生長的微環境。

因此,外泌體內部的生物分子(如同肥料)對癌症發展有很大的影響力。在癌轉移過程中,癌細胞分泌的外泌體會與癌細胞的侵襲性偽足接觸,使癌細胞具有入侵能力;另外,具有侵襲性偽足的細胞所分泌的外泌體,會誘導不具入侵能力的細胞進行侵襲性偽足的形成,故推測外泌體具有調控癌細胞入侵、重塑細胞外基質和誘導癌轉移等能力。

癌細胞的外泌體可當先遣部隊,有利於另一器官的轉移

在生態系統中,利基(niche)這個名詞,是指一個適合特定物種存活,並且進一步繁衍後代的地方;在此環境中,該物種能擁有足夠且可用的資源,使其自身族群得以壯大,進而對外來的競爭者造成壓力,防止其他物種入侵。同樣的,在幹細胞生物學中,利基一詞用來形容能支持幹細胞存活及影響其活性的區域,進而調控幹細胞的功能。

將同樣的概念運用在癌細胞生物學上,原位癌在進一步惡化及轉移之前,遠端器官會先產生適合癌細胞轉移來此遠端器官的轉移前微環境,以利後續癌轉移到此遠端器官,進而使癌細胞在此遠端器官具有良好的存活和生長及繁衍的利基。

轉移前的微環境主要是由基質細胞、血管網絡、生長因子、營養素、代謝物質和具有結構性的細胞外基質所組成。此外,癌相關的免疫和發炎環境,也是形成轉移前微環境的重要要件。基於Paget提出的種子與土壤假說,土壤自身經長時間演化後的演變(如器官本身在經過長時間進行的演變)和加入新的生物分子到土壤中(如癌細胞分泌生物因子到特定的器官環境),上述因素皆使得經過改變後的土壤(如同轉移前微環境)適合種子存活和發芽的要件(如同癌轉移到此微環境中,並在此存活和生長)。

有鑑於外泌體不僅存在於器官本身內部,也可透過血管系統進行長距離的運輸,以達到系統性溝通和訊息傳遞。近來許多研究皆顯示,外泌體可以做為癌細胞與轉移前的微環境二者之間訊息傳遞的因子/載體;因此,癌細胞藉由分泌外泌體到遠端器官,進而參與轉移前的微環境形成之重要性逐漸浮現。許多研究指出,癌細胞所分泌的外泌體,其所包含基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotease)會重塑器官中的細胞外基質,進而建立適當的轉移前微環境,以利後續癌轉移的進行,可謂癌轉移到另一器官的先遣部隊。

此外,具有較強癌轉移能力的乳癌細胞,可以將其自身分泌的外泌體,其內包含核酸(如miR200),傳送到癌轉移能力較弱的受體細胞中,透過改造受體細胞基因的表現,促進其由上皮細胞轉型成間質細胞(epithelial-to-mesenchymal transition)的能力,使受體細胞具有癌轉移的特性。另外,研究顯示具有較強癌轉移能力的黑色素瘤,其所分泌的外泌體,可透過間質細胞轉型成上皮細胞(mesenchymal-to-epithelial transition)的特性,將骨髓前驅細胞轉型成具有促進癌轉移的表型(premetastatic phenotype)。

在罹癌致死率極高的胰腺癌中,胰腺癌分泌的外泌體,也可以透過分泌MIF-1細胞激素並且誘導產生細胞外基質,進而促進肝臟形成轉移前的微環境,以利胰腺癌轉移至肝臟。上述許多研究皆指出,癌細胞是如何透過分泌外泌體,進而參與轉移前的微環境形成的重要性,其他癌症如肺癌、乳癌及結腸直腸癌等亦有此特性。

器官趨性(Organotropism):癌細胞分泌不同的外泌體到不同的器官,依據Paget提出的種子與土壤假說,癌轉移到特定的器官是有跡可循,且不同的癌類型會有其特定偏好轉移的器官,使癌轉移具有不同的器官趨性。透過臨床醫學角度,德國病理學家Budczies J等人,試圖分析1,008名罹癌病人癌轉移到特定器官的結果,藉以歸納癌轉移的模式,在16種主要的癌症類型,也證實其癌轉移是具有器官趨性。例如,肺腺癌相對於肺鱗狀細胞癌,較偏好轉移到腦部和腎上腺。

同樣透過研究和臨床觀察歸納發現,前列腺癌偏好轉移至骨頭、胰腺癌偏好轉移至肝臟。另外像結腸直腸癌通常會先轉移至肝臟,進而在轉移至肺臟或是腦部;其他癌細胞,例如乳癌和肝癌等,會依序或是同時轉移至部分特定的器官上。

長期以來,癌轉移的器官趨性是個未知的謎題;依據生理學角度而言,身體中的每個器官都有其特點,不論是血管和養分的供給或是基質的組成都有相當程度的差距;若就身體中各器官血流量而言,腦部、肝臟和腎臟平均約有10%到20%的血流量通過,但癌轉移到這三處地方的模式和機率卻不一致。事實上,癌細胞在血管循環系統中移動,但最後能在遠端器官再次活化和生長的機率不高;這些結果暗示,在血管循環系統中的癌細胞(如同種子)本身是相對貧瘠的,需要借助遠端器官(如同土壤)的養分才有存活生長的機會。

然而,實驗研究和臨床醫學上的歸納都無法明確指出癌轉移中器官趨性的特定模式,癌轉移到特定器官的明確機制也不明。直到西元2015年,台灣大學沈湯龍教授與美國康乃爾大學David Lyden團隊的共同研究,終於證實癌細胞在進行癌轉移前所分泌的外泌體,透過其所呈現的特定integrin黏附蛋白受體,展現其對身體內不同器官專一性的趨性,進而外泌體的生物分子能傳遞到特定的遠端器官,藉由改造特定遠端器官內訊息傳遞分子的活性或基因表現的能力,以形成適合的轉移前的微環境,提供後續癌轉移的器官趨性(圖二)。

研究發現,乳癌細胞所分泌的外泌體上若是呈現α6β4 integrin或αvβ5 integrin黏附蛋白受體,會使乳房的乳癌細胞轉移至其偏好的肺臟或肝臟。外泌體上的integrin黏附蛋白受體就如同郵遞包裹上的郵遞區號般,將外泌體帶到特定的遠端器官;事實上,這些外泌體不僅對遠端器官具有專一性的趨性,而且是對這些器官內的特定細胞類型具有專一性的親和力(affinity),外泌體最後會被遠端器官中的特定細胞所吸收,進而改變這些細胞中的基因表現和蛋白質活性,以形成轉移前的微環境。

此重大研究,首次證明Paget所提出的種子與土壤假說,即癌轉移到器官上並非隨機的發生,而是被預先決定;此研究對癌症病人的治療模式提供了另一項有益且可行的策略,透過早期預測癌轉移的路徑,以便及早對病人施以適當的預防或規則治療方針,進行減低癌轉移的機率。

外泌體在臨床上的運用

當體內腫瘤在早期階段,或因腫瘤生長部位不易取得檢體時,針對癌症診斷也可利用另一替代方式。傳統取樣(sampling)的做法是利用手術取得組織標本,或細針穿刺,常見於肝、腎、肺、和甲狀腺,抽取小片組織,再製作成組織切片。目前較新的,且非侵襲性的疾病和癌症篩檢方式,即是液態切片。

從不同細胞來源的外泌體所含特殊分類的蛋白、核酸、脂質和相關的訊號因子,可反應其來源細胞的特徵,利用此特性可發展成疾病和癌症診斷的標記。抽取病人的體液或血液之外泌體所作的檢測分析,可追蹤細胞的來源,因此可以提升疾病診斷的準確性。體液或血液所含外泌體是一種相對安全,且容易操作的液態切片檢驗方式,目前尚未常規使用,但已廣泛研究中。

另外,許多臨床醫學研究聚焦於改善傳統藥物的效價,發展新的治療法,和直接針對疾病組織標靶之新藥運送系統的開發。外泌體為多功能的天然轉運者,具有高度的生物相容性,深度組織穿透性和通過生物性屏障的能力,例如血腦屏障(blood brain barrier),多樣物質的運載能力等優點,因此非常適合發展成外泌體基礎的奈米藥物運送系統。

奈米藥物運送系統的發展,已嘗試創新應用於惡性腫瘤的治療,可克服傳統化學療法和放射療法所造成嚴重的副作用和藥物抗藥性。另外,外泌體也可以有多層面的應用,簡述如(圖三)。外泌體在臨床的應用,將來必會大放異彩。

結語

在各方專家的努力研究下,癌轉移的機制持續有突破性的發現。未來,透過癌轉移機制的新發現和整合其他生物相關研究領域的新知,將有利於我們對癌轉移有更全面的了解,不久的將來在生物科技公司與學術研究單位共同合作下,也許可以朝向大規模純化的和製造出優良品質管控的外泌體,可以提供符合臨床診斷需求的試劑,和適合應用於疾病治療的外泌體製劑,使癌症治療更準確、更有效用、副作用更少,符合精準癌症醫學的發展概念。

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